Как в США идут "патентные войны" за внедрение генной инженерии

Американские компании Editas Medicine и Intellia Therapeutics, а также CRISPR Therapeuticsсо со штаб-квартирами в Швейцарии, Великобритании и США воюют за патент на технологию редактирования генома CRISPR.

Никто не мог предположить, что практическая возможность лечить генетические болезни человека появится "благодаря" бактериям. Самое громкое открытие в сфере генной инженерии – технология редактирования генома CRISPR, – стало предметом не менее громкого юридического разбирательства.

Несмотря на то, что первенство в открытии и исследовании принадлежит японским ученым, у этой патентно-юридической драмы сейчас три главных персонажа: американские компании Editas Medicine и Intellia Therapeutics, а также CRISPR Therapeuticsсо со штаб-квартирами в Швейцарии, Великобритании и США.

Это стартапы. Но, даже на этой стадии бюджеты исчисляются десятками миллионов: $43 млн, $15 млн и $89 млн соответственно. Однако биофармацевтические компании с миллиардными капиталами готовы вкладывать больше.

Соучредители всех трёх компаний — ученые, которые внесли наибольший вклад в изобретение технологии.

Сама тема уже успела стать скандальной после того, как в апреле 2015 года группа ученых из Китая опубликовала результаты своего исследования. В нем с помощью CRISPR были отредактированы геномы человеческих эмбрионов.

Многие ученые выступили за введение международного моратория на применение технологии CRISPR к эмбрионам и клеткам зародышевой линии человека. В том числе – и в медицинских целях.

Можно ли не просто лечить генетические болезни, а создавать людей с определёнными признаками? Более умных, более красивых, сильных?

Суть спорного изобретения – "редактирование" генов

Технология CRISPR – сокращение от "короткие палиндромные повторы регулярно расположенные группами" (Сlusters Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats). Она выявлена в естественном виде в некоторых бактериях.

Если совсем кратко, то они обеспечивают адаптивный иммунитет за счет комплементарного связывания РНК с нуклеиновыми кислотами и разрушения их белками. Бактерии используют ее в качестве метода "редактирования" генов для защиты от внедряющихся организмов, таких как вирусы.

Чтобы исправить "неправильный" ген, нам нужен очень точный молекулярный "скальпель", который найдет мутантную последовательность нуклеотидов и сможет "вырезать" ее из ДНК.

Таким "скальпелем" и является Cas9. Путем извлечения (вырезания) части вирусной ДНК, не повреждая остальную часть цепочки, бактерии способны в будущем распознавать и защищаться от вируса в случае новых вторжений.

Само по себе открытие CRISPR не является патентопригодным, поскольку запрещено патентовать открытия и природные явления.

Дело в том, что это существующий в живых организмах белок и часть естественного бактериального процесса. Однако сам по себе он не работает в клетках млекопитающих.

Суть изобретения – способ применения этого открытия для "редактирования" генома живых клеток млекопитающих (включая человека).

Революционность открытия состоит в том, что оно может быть применимо к широкому диапазону живых организмов с многочисленными усложнениями. Такими как "редактирование" генов человеческих эмбрионов, лечение болезней, исследование исчерпаемости и климатической обусловленности продовольственных культур, изготовление лекарственных средств и многое другое.

Технология включает в себя две молекулы: Cas9 и направленную РНК, которая делает изменения в ДНК.

Cas9 представляет собой фермент, который действует как "молекулярные ножницы", чтобы вырезать две нити ДНК в определенном месте генома, а также – чтобы поместить или извлечь другие фрагменты ДНК.

Таким образом, молекула РНК направляет молекулу Cas9 к нужному месту, и фермент устраняет ненужную часть ДНК. Оставшаяся часть ДНК самостоятельно регенерирует.

При этой процедуре существует риск неправильной регенерации, которая приведет к мутации в геноме. Это, в свою очередь, приведет к его неправильному функционированию или нефункциональности.

Устранение этого риска на данном этапе является задачей ученых. По последним данным, Федеральная комиссия США по этике одобрила проведение эксперимента по редактированию генома человека с помощью технологии CRISPR.

Первый изобретатель против первого заявителя

В большинстве стран мира используется концепция "первого заявителя". Она означает, что патент получит тот, кто первый подал заявку. В противовес этому подходу в ряде стран (в частности – в Канаде и США) существует другой – "первой изобретатель".

Этот подход при определенных условиях позволяет получить патент не тому, кто первый подал заявку, а тому, кто первый создал изобретение.

США до недавнего времени применяла подход "первого изобретателя". В случае возникновения конфликта между двумя заявками, USPTO инициировал процедуру внутреннего рассмотрения для того, чтобы определить заявителя, который первым создал изобретение.

В 2012 году группы Эммануэль Шарпантье и Дженнифер Дудны опубликовали статью в Science. Они предложили способ перепрограммирования системы CRISPR/Cas таким образом, чтобы она стала направленно разрезать ДНК в участках, выбранных исследователем.

Практически в это же время группы Фэна Чжана (Feng Zhang) показали, что бактериальный белок Cas9 и гид РНК способны "работать", узнавать и направленно разрезать ДНК в клетках высших организмов.

Здесь начинается самое интересное, ведь за день до того, как вступило в силу правило "первого заявителя", 15 марта 2013 года, группа ученых из Беркли во главе с Дудна и Шарпантье подали заявку для получения патента на технологию CRISPR. В то же время, их оппонент в споре – Фэн Чжан, молекулярный биолог из Института Броуда Массачусетского технологического института, подал заявку 15 октября 2013 года.

В документах Дудны был заявлен приоритет от 25 мая 2012 года. Однако заявка Фэна Чжана была подана по ускоренной процедуре, что предполагало более быструю реакцию на запросы USPTO и ускоренное проведение экспертизы.

В результате патент №8,697,359 был выдан Институту Броуда в апреле 2014 года и опередил более раннюю заявку Калифорнийского университета в Беркли.

Заявленное в патенте Фэна Чжана изобретение не является само по себе CRISPR. Он является естественной технологией и несовместим с клетками млекопитающих.

Запатентованная технология описывает метод редактирования генов живых клеток млекопитающих, который отличается от природной формы. Нюанс в том, что в патенте заявлен приоритет по ранее поданной заявке (датированной 12 декабря 2012 года) на изобретение, на основании начатых в Институте Броуда научных исследований в сфере генетического редактирования.

Однако 16 февраля 2016 года Caribou Biosciences, Inc. получили свой патент №9,260,752, изобретателем в котором указана Дженнифер Дудна. Вообще USPTO выдало более тридцати патентов связанных с технологией CRISPR, в то время как Европейское патентное ведомство выдало шесть патентов.

Однако спор касается двух патентов, принадлежащих разным исследовательским учреждениями и ученым.

Если изобретения разные, почему они спорят?

Основное отличие между заявками Чжана и Дудны в том, что последняя утверждала, что технология является адаптированной для всех эукариотов. Это значительно расширяет сферу применения изобретения, включая абсолютно все виды животных, растений, грибов.

Представители Дудны предприняли попытку ускорить рассмотрение заявки. В январе 2015 года они внесли кардинальные изменения в формулу изобретения. Все предыдущие 155 пунктов формулы были отменены, а взамен было заявлено 9 формулировок, охватывающих наиболее широкое использование CRISPR в качестве технологии генетического редактирования.

После этого представители Дудны 13 апреля 2015 года внесли очередные правки в формулу, отменив прежние 9 и заменив их новыми 82 пунктами, направленными на "желаемый тип клеток". Эти действия можно оценить, как попытку сделать изобретение универсальным, включив в сферу применения клетки эукариотов и прокариотов.

Кроме того, адвокаты Дудны подали заявление о процедуре внутреннего рассмотрения (определения приоритета), утверждая, что 10 патентов Чжана нарушают формулу изобретения по заявке их доверителя, несмотря на более ранний приоритет.

В США действует процедура expartere - examination, инициировать которую в отношении выбранного патента может любое лицо, оставаясь при этом неизвестным. Такая процедура заявлена против одного из патентов, выданных Институту Броуда, однако в мае 2016 года проведение expartere - examination отсрочено до завершения внутреннего рассмотрения.

Борьба за патент между университетами является нехарактерной, поскольку учебные заведения, как правило, заключают соглашение о разделении прав на использование изобретения. Тем не менее, университеты и крупные научно-исследовательские институты уделяют все большее значение доходам от лицензирования. Особенно, когда речь идет о сотнях миллионов долларов.

Если USPTO решит, что Институт Броуда не имеет прав на технологию CRISPR, Чжан и его команда могут быть лишены и других патентов CRISPR.

Такой отказ сулит серьезные проблемы для компаний, которые инвестировали сотни миллионов в разработку и патентование технологии (так, Editas вложили акции на $100 млн), чтобы получить лицензии на технологию от Беркли и извлечь выгоду.